Was sind DNA-Synthese-Inhibitoren? Wirkmechanismus von DNA-Synthese-Inhibitoren

Was sind DNA-Synthese-Inhibitoren?

Was sind DNA-Synthese-Inhibitoren?Die DNA-Synthese erfolgt an den Chromosomendie Substrate, Primer, Matrizen und Enzyme erfordert. Verschiedene Medikamente wurden bei der Behandlung von Krankheiten durch Hemmung der DNA-Synthese auf unterschiedliche Weise verwendet. Analoge von Purinen und Pyrimidinen, die in der Onkologie verwendet werden, und Fluorchinolone, die zur Behandlung von bakteriellen Infektionen verwendet werden, die Topoisomerase II und IV und das DNA-Gyrase-Enzym hemmen, das bei der DNA-Replikation verwendet wird. Die Enzyme Topoisomerasen und Gyrase haben eine recht ähnliche Struktur, wirken aber unterschiedlich. Gyrase beseitigt Stress, während Topoisomerasen eine wichtige Rolle bei der Beseitigung von Knoten spielen, die im Bakterienchromosom auftreten. Untereinheiten der Gyrase sind GyrA und GyrB, während Untereinheiten der Topoisomerase bei Gram-positiven GrlA und GrlB und ParC und ParB sind. Diese Untereinheiten enthalten verschiedene Domänen, die an der DNA-Spaltung beteiligt sind.

Fluorchinolone sind die Gruppe von Antibiotika, die bei der Behandlung von Infektionen eingesetzt werden, die sowohl durch grampositive als auch durch gramnegative Organismen verursacht werden. Die 1962 eingeführte Nalidixinsäure war das erste Chinolon für die klinische Anwendung. Aufgrund ihrer Aktivität werden Chinolone in verschiedene Generationen eingeteilt. Sie haben eine bicyclische Kernstruktur, die eine Carboxylsäuregruppe und Carbonyl an Position 3 bzw. 4 enthält, was die Aktivität von Chinolonen erhöht. Chinolone werden in drei Kategorien unterteilt, die Pyrrolidinyl, Piperazinyl und Piperidinyl umfassen. Der Piperazinyl-Typ zeigt eine breite Aktivität gegen gramnegative Organismen, während Pyrrolidinyl und Piperidinyl eine breite Aktivität gegen beide Bakterienarten zeigen.

Was sind DNA-Synthese-Inhibitoren? Wirkmechanismus von DNA-Synthese-Inhibitoren

1977 wurde Gyrase als Ziel für Chinolone identifiziert und später bestätigt, dass es ein primäres Ziel für Chinolone in Gram-positiven Bakterien war. 

Wirkmechanismus von DNA-Synthese-Inhibitoren

Für das Überleben der Zellen erzeugen Topoisomerase und Gyrase Brüche in den Chromosomen. Somit können diese Enzyme das Genom fragmentieren. Chinolone erhöhen die Konzentrationen dieser Enzyme, was zum Zelltod führt. Chinolone wandeln Gyrase und Topoisomerase in Toxine um und werden daher als Topoisomerasegift bezeichnet. Auf nicht-kovalente Weise binden Chinolone im aktiven Zentrum der Spaltungs-Ligation und interagieren mit den Proteinen, die eine Interkalation in die DNA bewirken. Als Ergebnis der Interkalation erhöht die Konzentration von Spaltungskomplexen, die die Ligation blockieren.

Dann, nach der Kollision von arzneimittelstabilisierter Gyrase oder Topoisomerase mit Transkriptionskomplexen und Replikationsgabeln, werden DNA-Spaltungskomplexe in Chromosomenbrüche umgewandelt. Aufgrund dieser DNA-Brüche werden die SOS-Reaktion und die DNA-Reparaturwege beeinflusst, was zum Zelltod führt. Da Chinolone die DNA-Ligation hemmen, indem sie Spaltungskomplexe stabilisieren und auch die Funktionen beider Enzyme beeinflussen. Chinolone wirken also auch als katalytische Inhibitoren.

Beispiele für DNA-Synthese-Inhibitoren

  • Ciprofloxacin
  • Levofloxacin
  • Moxifloxacin
  • Ofloxacin

Resistenzmechanismus von DNA-Synthese-Inhibitoren

Mutationen in Enzymen können eine Chinolonresistenz verursachen. Gene, die eine chromosomale Mutation verursachen, die für Proteinziele und Plasmid-vermittelte Gene kodiert. Die Mutation von Serin oder saurem Rest verringert die Affinität des Arzneimittel- und Enzymkomplexes. Und eine Unterbrechung der Metallionenbrücke kann auch eine Chinolonresistenz verursachen. Mutationen am sauren Rest verringern die katalytische Aktivität, während der Serinrest in Gyrase und Topoisomerase IV die katalytische Aktivität nicht beeinflusst. 

Was sind DNA-Synthese-Inhibitoren? Wirkmechanismus von DNA-Synthese-Inhibitoren

Plasmid-vermittelte Chinolonresistenz: Qnr-Gene, die für Proteine ​​und McbG und MfpA kodieren, verringern die Bindung von Enzymen an DNA. Somit wurden Chinolone geschützt und diese Gene binden an Gyrase und Topoisomerase und hemmen Chinolone daran, in Komplexe einzutreten. 

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